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波生坦(Bosentan)

药品名称: 波生坦,Bosentan

适应症状: 适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压

药品属性: 肺动脉高压


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说 明 书

适应症:

全可利适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者,以及患者的运动能力和减少临床恶化。支持全可利的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔组织病相关的PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。
 
 用法用量:

全可利的初始剂量为一天2次、每次62.5mg,持续4周,随后增加至推荐的维持剂量125mg,一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。全可利应在早、晚进食前或进食后服用。
 
 不良反应:

最常见的药物不良反应(波生坦治疗组发生率超过1%,且其发生率较安慰剂组发生率高0.5%)包括头痛(11.5%和9.8%)、水肿/体液潴留(13.2%和10.9%)、肝功能检查异常(10.9%和4.6%)和贫血/血红蛋白减少(9.9%和4.9%)。
 
 禁忌:

以下病人禁用全可利:
1.对于全可利任何组分过敏者;
2.孕妇或者未采取充分避孕措施(至少采用2种可靠的避孕措施)的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道;
3.中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)的基线值高于正常值上限3倍(ULN),尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者;
4.合并使用环孢素A者;
5.合并使用格列本脲者。
 
 注意事项:

如果病人系统收缩压低于85mmHg,须慎用全可利。
血液学变化:用全可利治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9g/dl),可能是由于血液的稀释,多数在全可利治疗开始的数周内观察到,治疗4-12周后稳定,一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度,随后每3个月检查1次,如果出现血红蛋白显著降低,须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。
体液潴留:严重慢性心脏衰竭的病人用全可利治疗伴随住院率升高,因为在全可利治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化,可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状(例如体重增加),出现症状后,建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量,建议在开始全可利治疗前,对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。
肝脏转氨酶升高病人的处理:ALT/AST水平>3及≤5ULN,治疗和监测的建议如下:再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测1次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。
ALT/AST水平>5及≤8ULN,治疗和监测的建议如下:再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。
ALT/AST水平>8ULN,治疗和监测建议如下:必需停止治疗,不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高,伴随有肝脏损伤的临床症状(例如:恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸,或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时,治疗必需停止,不考虑使用波生坦。
再次治疗:仅当全可利治疗的潜在益处高于风险,而且转氨酶位于正常值内,才考虑再次使用波生坦,全可利以开始的剂量再次使用,转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测,过2周后再检测,随后根据以上建议进行。
 
 贮藏:

薄膜包衣和分散片:在20-25ºC(68-77ºF)保存。
允许在15-30°C(59-86°F)之间进行短途旅行。
分开的可分散片剂应在相同条件下储存,并在7天内使用。
片剂碎片可能会返回打开的水泡,并存放在儿童接触不到7天的地方。
 
 作用机制:

全可利为双重内皮素受体拮抗剂,对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力,从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂,能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中,血浆和组织的内皮素浓度均会增加,提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压,血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体,它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中,波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中,波生坦可减少胶原沉积。
 
 疗效和安全:

32名原发性肺高压(PPH)或硬皮病引起的肺动脉高压(SSc/PAH)病人,WH0III期或IV期,随机接受双盲波生坦或者安慰剂治疗。已有的PPH或者SSc/PAH的治疗中加入研究药物(口服血管舒张剂、抗凝剂、利尿剂、心脏糖苷和/或吸氧,但在研究前3个月或研究中不得接受前列腺环素治疗)。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰剂,每日2次,共4周,然后在试验剩下时间,给予波生坦125 mg或等量的安慰剂,每日两次。 在12周进行主要评估,病人随访至28周。 本品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周,波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信区间[CL]=44.5,95.6),安慰剂组平均值减少5.8±36.3 m(95%置信区间=-86.6,75.2)。波生坦治疗的效果,步行距离平均值增加为75.9±31.0 m(95%CL=12.5,139.2;t-检验,P=0.0205)。 从基线到12周,波生坦组与安慰剂组相比,肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。 从基线值到12周血液动力学参数的变化,数值为平均值±SD *p<0.05 **p<0.001 本品治疗的9个病人(42.8%),肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。在安慰剂组,1名病人(9.1%)从III期提高到II期,2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中,接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。 在该研究中,另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变),而波生坦组则没有退出病人。 在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明,与安慰剂组相比,波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19,但在安慰剂组增加1.36。 双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后,先用波生坦治疗的病人保持其疗效;先用安慰剂的病人,再用波生坦后其运动能力提高。



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