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C-kit基因抑制剂与BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的研究进展如何?

发布时间:2020-03-06 17:52:00     转载请注明出处

黑色素瘤是起源自胚胎期神经脊,具有极高的恶性程度,易出现淋巴与血行转移,预后差,发生远处转移后患者5年生存率较低,传统化疗药物对黑色素瘤疗效有限,五年生存率低于10%,且易发生耐药。
 
一、C-kit基因抑制剂
C-kit基因的突变与表达过度可激活其下游的Ras/Raf/MEK/ERK与磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素蛋白(PI3K-AKT-mTOR)信号通路,促进肿瘤的发生与发展。在我国C-kit基因的突变率高于世界上其他国家,因此以C-kit为靶点的分子靶向药对于我国的黑色素瘤患者十分重要。
 
伊马替尼是世界上第一个成功研制的小分子靶向药物,已有多项Ⅱ期临床试验证明了其有效性。但该药不适合非KIT突变/扩增的患者,另外由于黑色素瘤KIT突变分布广泛,异质性明显,其疗效不如鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)抑制剂显著,目前寄希望于研究新型的KIT抑制剂。由于伊马替尼能够抑制肿瘤免疫抑制机制并增强肿瘤抗原呈递直接杀伤肿瘤细胞,因此伊马替尼具有联合细胞毒性T-淋巴细胞抗原(CTLA)-4抑制剂的潜力。Reilley等通过一项剂量爬坡试验,研究了包括黑色素瘤在内的多种肿瘤患者使用伊马替尼联合伊匹单抗联合疗法,得出400mg的伊马替尼和3mg/kg的伊匹单抗每天两次口服是安全的,这种组合值得进一步研究KIT突变的黑色素瘤患者。
 
2、BRAF抑制剂
大多数黑色素瘤组织或细胞中BRAF基因存在突变,其中BRAF(V600E)比例最高,约占80%,BRAF(V600K)次之,占比为5%-30%,其余位点罕有突变,V600E和V600K亦为BRAF抑制剂的作用位点,因此BRAF选择性抑制剂是研究人员长期以来关注的药物。



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